Fattore K, I costi elevatissimi dei "farmaci oncologici"

I costi elevatissimi dei "farmaci oncologici"

 

Fino ai primi anni 2000 negli USA un anno di trattamento con un farmaco oncologico costava, in media, meno di 10mila dollari per paziente. Dal 2005 al 2011 la cifra è salita a 30-50 mila dollari. Nel 2012, dei 13 nuovi farmaci approvati dalla FDA, 12 costavano più di 100mila dollari per anno. In Europa la tendenza è stata più o meno la stessa, così pure in Italia. Nelle ultime settimane si è discusso molto dell'altissimo prezzo del Sofobuvir, un farmaco in grado di guarire un malato di epatite C, sollevando il Servizio sanitario nazionale dai costi, diretti o indiretti, che deve sostenere per esso. In termini farmaco-economici ci si potrebbe, allora, chiedere se la spesa per i farmaci oncologici “renda” altrettanto e in che termini valga la pena che la società se ne faccia carico.

Per comprendere meglio il problema del costo dei farmaci oncologici è necessario partire dai numeri del cancro in Italia, rifacendosi all’edizione 2014 del volume pubblicato ogni anno dall’Aiom (Associazione Italiana Oncologia Medica) e dall’Airtum (Associazione Italiana Registri Tumori).

Nel 2014 in Italia vi sono state circa 366mila nuove diagnosi di tumore. Il che significa che nella nostra nazione ogni giorno è stato diagnosticato un tumore a mille persone. In Sardegna la stima è di circa 7mila nuove diagnosi di cancro nel corso dell’ultimo anno. Si tratta di una stima approssimativa per la presenza di un Registro Tumori solo nelle provincie di Sassari e di Nuoro.

L'incidenza dei tumori è in costante aumento negli ultimi anni e le cause sono:

  • il prolungamento della vita media della popolazione

  • il miglioramento delle tecniche diagnostiche

  • la diffusione delle misure di prevenzione secondaria (screening dei carcinomi della mammella, della cervice uterina e del colon-retto)

  • il modificarsi degli stili di vita

  • l'inquinamento ambientale (inteso sia dell’aria che degli alimenti).

A fronte del dato negativo dell’aumento di incidenza dei tumori, vi sono degli aspetti positivi da sottolineare:

  • la sopravvivenza media a 5 anni di un paziente con tumore è in progressivo aumento ed è attualmente di poco inferiore al 70%

  • la mortalità per tumore è in diminuzione (-12% uomini, - 6% donne).

Un dato importante è quello della prevalenza: nel 2014 in Italia vi sono state quasi 3 milioni di persone che hanno vissuto con una precedente o recente diagnosi di tumore, con tutte le problematiche di carattere sanitario, psicologico e sociale che ciò comporta. Questo dato è destinato ad aumentare ancora di più: nel 2020 sono previste 4.500.000 di persone con una storia di cancro.

Negli ultimi dieci anni l'oncologia è cambiata, soprattutto in funzione degli importanti passi compiuti nell’ambito delle conoscenze della biologia molecolare delle cellule tumorali, il che ha consentito di individuare tanti ipotetici bersagli terapeutici.

 

 

Di pari passo è andata l’industria farmaceutica che ha sviluppato ed immesso in commercio negli ultimi dieci anni molti farmaci cosiddetti “biologici”, perché frutto di tecnologie biomolecolari, o altrimenti definiti “target therapies”, ovvero terapie a bersaglio molecolare. Si tratta di anticorpi monoclonali, specificatamente diretti contro un determinato recettore dentro o fuori dalla cellula tumorale, o di piccole molecole in grado di interferire con alcuni meccanismi metabolici di tali cellule.

In oncologia si è dunque in una fase di transizione, quasi completa, tra un’epoca in cui si utilizzavano esclusivamente dei farmaci – i chemioterapici – dotati di un’attività antitumorale aspecifica, che vengono utilizzati nella speranza che funziono nel maggior numero di pazienti, ad una fase in cui, partendo dallo studio delle caratteristiche biomolecolari delle cellule tumorali di un determinato individuo, si utilizzano farmaci specificatamente mirati contro uno o più recettori o meccanismi intracellulari.

La strada è, dunque, già tracciata verso una “tailored therapy”, ossia una terapia tagliata su misura in relazione alle caratteristiche del tumore di un determinato individuo.

In realtà i chemioterapici vengono tuttora utilizzati abitualmente in oncologia, sia da soli che in combinazione con le terapie biologiche. L’aumento del costo dei farmaci oncologici nell’ultimo decennio è legato all’alto costo dei farmaci biologici, prodotti dalle aziende farmaceutiche con biotecnologie particolarmente dispendiose. Ma a fronte di così elevati costi le target therapies danno realmente un vantaggio ai pazienti tumorali? Citerò alcuni esempi al riguardo.

L’Imatinib Mesilato, meglio noto con il nome commerciale Glivec, conquistò il 06/01/2001 la copertina del Times con l’appellativo di “magic bullet”, in grado di vincere la guerra contro il cancro.

L’Imatinib è un anticorpo monoclonale che inibisce le tirosinchinasi, prodotte dal gene bcr-abl del cromosoma Philadelphia (originato da una traslocazione 9;22), presente nel 95% dei pazienti con Leucemia Mieloide Cronica. L’Imatinib è anche in grado di inibire il recettore KIT e PDGFRA, la cui mutazione è presente in più del 90% dei pazienti con un sarcoma gastrointestinale (GIST). Nello studio IRIS i pazienti con Leucemia Mieloide Cronica Philadelphia positivi trattati con Imatinib Mesilato ebbero una strabiliante percentuale di sopravvivenza a 6 anni: 88%.

 

Negli ultimi anni sono notevolmente cresciute le conoscenze sulla biologia del carcinoma mammario e, quindi, sono aumentate le armi terapeutiche a disposizione. Un esempio paradigmatico è il Trastuzumab (Herceptin), anticorpo monoclonale diretto contro il recettore di superficie HER2. Circa il 20% delle pazienti con carcinoma mammario ha una positività per questo recettore, il che ha una valenza prognostica negativa, ossia pazienti con carcinoma mammario HER2 positivo hanno una teorica maggiore incidenza di recidive tumorali e di metastasi rispetto alle pazienti HER2 negative.

In realtà l’impiego del Trastuzumab in associazione alla chemioterapia in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2+ ha cambiato la storia naturale della malattia, in quanto le curve di sopravvivenza delle pazienti trattate in questo modo si sovrappongono a quelle delle pazienti HER2 -.

L’impiego del Trastuzumab è diventato routinario nelle pazienti HER2 + non solo in fase metastatica, ma anche in fase adiuvante, ovvero subito dopo l’accertamento della malattia, con un grande vantaggio in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS) e di sopravvivenza globale (OS).

Tutto ciò – come nel caso dell’Imatinib – a fronte di tossicità modeste e con una buona qualità di vita per i pazienti.

L’armamentario terapeutico per le pazienti con carcinoma mammario HER2 + si è arricchito nel 2014 grazie all’immissione in commercio del Pertuzumab (Perjeta), un anticorpo monoclonale diretto anch’esso come il Trastuzumab contro il recettore HER2. I primi studi dimostrarono un sinergismo d’azione di questi due farmaci, confermato dal trial Cleopatra, che ha portato alla registrazione di questo farmaco. L’impiego in pazienti con carcinoma mammario HER2 + metastatico, mai precedentemente trattate in questa fase di malattia, in contemporanea di Pertuzumab, Trastuzumab e di un chemioterapico, il Docetaxel, dà un grande vantaggio rispetto alle pazienti trattate con il solo Trastuzumab e il Docetaxel. Vantaggio che si apprezza in sopravvivenza libera da malattia (6 mesi), ma, soprattutto, in termini di sopravvivenza globale: 15,7 mesi. Ossia quasi un anno e mezzo in più rispetto alle pazienti che non avevano ricevuto il Pertuzumab, sempre con una modesta tossicità.

Dalla fine di ottobre del 2014 abbiamo a nostra disposizione per le pazienti con carcinoma mammario HER2 + anche un ulteriore farmaco, il TDM-1, frutto di una sofisticatissima biotecnologia. Si tratta di un prodotto di coniugazione tra l’anticorpo monoclonale Trastuzumab e un chemioterapico, l’Emtansina. In un’unica molecola sono stati sintetizzati entrambi i farmaci, che agiscono un meccanismo tipo “cavallo di Troja”. In seguito al legame della porzione del TDM-1 costituita dal Trastuzumab con il recettore HER2 della cellula tumorale si ha l’internalizzazione del resto della molecola che, dopo una processazione a livello lisosomale, porta alla liberaziobe del chemioterapico, l’Emtansina, che può dunque esercitare la sua azione antitumorale.

Il TDM-1 ha indicazione in seconda o terza linea in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2 +, a fallimento del Trastuzumab e del Pertuzumab. Il vantaggio in sopravvivenza è di circa 6 mesi, a fronte di una scarsa tossicità.

Le terapie biologiche hanno avuto un impatto favorevole sulla prognosi anche in pazienti con carcinoma polmonare, una neoplasia scarsamente sensibile alla chemioterapia. Nei pazienti con carcinoma polmonare che presentino una mutazione dell’EGFR, circa il 15-20% di tutti i pazienti con carcinoma polmonare, una terapia con un anticorpo monoclonale anti EGFR come il Gefitinib dà un vantaggio considerevole in sopravvivenza libera da malattia rispetto ad una chemioterapia con Platino, a fronte di una tossicità ben inferiore.

Gli esempi testimoniano un’efficacia importante delle terapie biologiche in oncologia, quando impiegate nel giusto “setting” di pazienti, ovvero in pazienti le cui cellule tumorali abbiano il giusto profilo biomolecolare cui si adatta una specifica target therapy. Tutto ciò con una tossicità scarsa e con una buona qualità di vita.

Rimangono, però, le dolenti note dell’elevato costo di tali terapie in un contesto attuale estremamente delicato da un punto di vista economico, in cui è molto complicato trovare il giusto equilibrio tra due esigenze differenti. Da un lato la crescente domanda assistenziale, legata anche all’invecchiamento della popolazione, e la limitatezza delle risorse economiche; dall’altro lato il diritto alla salute, l’unitarietà del sistema farmaceutico, i problemi legati all’accesso e all’appropriatezza delle cure, nonché alla loro sicurezza.

E’ indispensabile, dunque, un contenimento della spesa farmaceutica. Il che, registrando il discorso all’oncologia, deve partire dai medici prescrittori, quindi dagli onconcologi, che devono attenersi alla prescrizione delle terapie secondo l’indicazione corretta e tenendo conto di un rapporto costo/beneficio che deve essere favorevole, sia da un punto di vista clinico che economico.

Le criticità sono tante, ma, ovviamente, prima tra tutte il costo elevato dei farmaci antitumorali. Non bisogna dimenticare che le terapie biologiche sono frutto di sofisticate biotecnologie, che comportano degli elevati costi per le industrie farmaceutiche, che, d’altra parte, devono ricavare dalla vendita dei farmaci un utile.

Il prezzo finale di una terapia antitumorale nasce da una negoziazzione tra l’azienda farmaceutica e gli enti regolatori. Dovrebbe essere garantito un prezzo adeguato in base ai dati disponibili di efficacia, sicurezza e qualità della vita derivanti dagli studi registrativi, dando un valore superiore per quei farmaci con dati di sopravvivenza globale (OS) statisticamente significativi, con un buon profilo di sicurezza e con effetti positivi sulla qualità di vita.

Un altro genere di problema è quello legato ai processi registrativi di un farmaco a livello americano (FDA) ed europeo (EMA).

Troppo spesso vengono registrati farmaci antitumorali con criteri quanto meno opinabili: sulla base di dati di attività (senza dati di efficacia e di tossicità a lungo termine); senza studi comparativi; basandosi su disegni sperimentali di non inferiorità; sulla base di endpoint surrogati (cioè non incontrovertibilmente capaci di provare gli effettivi benefici sulla sopravvivenza del malato e sulla sua qualità di vita).

Non è corretto e non è etico registrare un farmaco antitumorale, sulla scorta di dati di efficacia dimostrati in studi in cui il confronto è rappresentato non da un chemioterapico, ma da un placebo, ossia da una sostanza certamente di attività, come soluzione fisiologica o una vitamina.

Tornando all’appropriatezza prescrittiva dei farmaci antitumorali, in Italia vi è uno strumento di controllo rappresentato dai registri AIFA, l’agenzia nazionale regolatoria del farmaco.

Gli oncologi sono tenuti a registrare on line tutte le prescrizioni di circa una trentina di farmaci antitumorali, sia al momento della prima prescrizione, che in occasione delle varie somministrazioni. In mancanza di tale registrazione la farmacia ospedaliera non dispensa il farmaco.

Nell’ottica del contenimento della spesa in oncologia, grazie alla collaborazione tra le industrie farmaceutiche, l’AIFA e le aziende sanitarie locali sono state individuate delle forme di condivisione del rischio di un’eventuale inefficacia di un farmaco a così alto costo (cost sharing, payment by results, risk sharing).

In realtà si potrà arrivare ad un’ottimizzazione della spesa farmaceutica solo nel momento in cui in tutto il territorio nazionale verranno attivate le reti oncologiche e ci sarà una maggiore diffusione delle cosiddette UFA (Unità Farmaci Antitumorali), ossia strutture in cui avviene la preparazione delle terapie antitumorali per vari centri oncologici. Ciò ha un vantaggio economico, in quanto si limitano gli sprechi, un vantaggio in termini di sicurezza, per gli operatori e per i pazienti, e rappresenta uno strumento di controllo dell’appropriatezza prescrittiva e di razionalizzazione delle risorse.

Parlando dell’elevato costo dei farmaci antitumorali, accanto alle considerazioni di tipo farmaco-economico e ai dati di efficacia clinica, bisogna aggiungere un altro, imprescindibile elemento: il valore del tempo.

Per un paziente affetto da un cancro la risorsa più importante diventa il tempo, da assoporare giorno dopo giorno, ora dopo ora. Quando guardiamo le curve di sopravvivenza e i dati numerici di efficacia di una terapia antitumorali non dobbiamo dimenticarci quanto impagabile sia il vantaggio che diamo ad un malato oncologico arrichendogli la risorsa tempo. D’altra parte deve essere un tempo vissuto con la migliore qualità di vita possibile.  In questi anni gli oncologi hanno imparato che, accanto alle terapie antitumorali, lungo tutta la fase della malattia (dal momento della diagnosi fino alle fasi terminali), deve essere praticati idonei trattamenti palliativi e di supporto, senza trascurare le misure di riabilatazione fisica e l’appoggio psicologico e sociale.

Infine c’è una terapia indispensabile, che l’oncologo deve imparare ad utilizzare fin dal primo momento dell’approccio ad un paziente oncologico e successivamente durante tutto il percorso della malattia.  E’ una terapia che ha, d’altra parte, il grande vantaggio di essere gratuita. Una giusta comunicazione medico-paziente: un’arte che diventa cura.

Daniele Farci

Dirigente medico oncologo del Businco di Cagliari

Consigliere nazionale Aiom, Associazione italiana oncologia medica